產品鼠及細胞系

> 細胞因子相關小鼠模型

1. 百奧賽圖B-hIL4/hIL4Ra純合小鼠能夠表達人源IL4和ILRa蛋白;  

2. 百奧賽圖已經建立了穩定的哮喘模型,并基于B-hIL4/hIL4Ra小鼠能夠有效評價人源IL4Ra抗體藥效。  

背景介紹


IL4 (interleukin 4)該基因編碼的蛋白質是由活化的T細胞產生的多效細胞因子。 IL4能夠結合其受體IL4Ra,對B細胞,T細胞,肥大細胞,巨噬細胞等具有免疫調節作用。IL4在哮喘模型中能夠誘導B細胞合成大量IgE,招募嗜酸性粒細胞募集,增強ASM收縮,促進氣道重塑等過程。[1]

IL4Ra(interleukin 4 receptor)該基因編碼IL4受體的α鏈,屬于I型跨膜蛋白,在免疫反應中起著重要作用。 IL4Ra可以與IL4和IL13結合以調節IgE的產生,并且與IL4的結合可以促進Th2細胞的分化,從而誘導哮喘的發生。[2]

因此,IL4和IL4Ra的拮抗劑可降低體內IL4的水平,并可對哮喘患者發揮抗炎和抗免疫作用。 IL4和IL4Ra被認為是治療過敏和哮喘的明星靶標。

背景.png



物研發現狀


Dupixent(dupilumab)是Sanofi和Regeneron推出的靶向IL-4/IL-13的抗體藥物,其研發進展也是走在世界前列。


進展.png

 

基本信息


 1 基本信息.png


蛋白表達分析


1) 小鼠血清中hIL4表達檢測

小鼠血清中hIL4表達檢測.png

ELISA分析C57BL/6和純合B-hIL4/hIL4Ra小鼠血清中IL4蛋白表達


結果顯示:在C57BL/6小鼠血清中可檢測到mIL4蛋白表達, B-hIL4/hIL4Ra小鼠血清中可檢測到hIL4蛋白表達。


2) 小鼠脾細胞中hIL4Ra表達檢測

脾細胞流式.png

B-hIL4/hIL4Ra人源化小鼠脾細胞活化及流式檢測


結果顯示:在C57BL/6小鼠中可檢測到mIL4Ra +細胞。 在B-hIL4/hIL4Ra純合鼠中,可檢測到h IL4Ra +細胞。


基于B-hIL4/hIL4Ra小鼠hIL4Ra Ab 藥效評估


1) 哮喘模型藥效評估方案


藥效評估方案.png

2)小鼠哮喘模型肺泡灌洗液(BALF)中免疫細胞分析


  BALF.png

BALF( Bronchoalveolar Lavage Fluid ) 中炎性細胞分析,結果顯示, Dupixent Analog給藥組炎性反應明顯減緩。


3) 小鼠哮喘模型血清中IgE檢測


IgE.png

實驗終點收集小鼠血清樣本,檢測分析IgE水平。再利用Dupixent Analog處理后,與陽性對照相比給藥組IgE水平明顯降低。


基于B-hIL4/hIL4Ra小鼠哮喘模型建立及H&E染色


染色.png

B-hIL4/hIL4Ra小鼠建立哮喘模型后進行肺組織H&E染色。結果顯示相對于PBS對照組,哮喘陽性組表現出明顯的斑片狀支氣管周圍炎性浸潤,主要由嗜酸性粒細胞和淋巴細胞組成。

 


參考文獻

1.Vatrella A,et al.,Dupilumab: a novel treatment for asthma.J Asthma Allergy. 2014 Sep 4;7:123-30.

2. Gandhi, Namita A., et al. "Targeting key proximal drivers of type 2 inflammation in disease." Nature Reviews Drug Discovery 15.1 (2016): 35-50.  



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